SINDROMUL CRIGGLER-NAJAR  

 

DEFINITIE:

Este un sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului bilirubinei, datoritã unui defect hepatic genetic de conjugare (deficit al enzimei glucuroniltransferazã).

Existã 2 forme ale bolii:

> Crigler Najjar tip I (descris de Crigler si Najjar, 1952) = activitate aproape absentã a enzimei UDPGT (izoforma T1), apare kernicterus la nastere cu leziuni neurologice severe, nu este eficientã inductia cu fenobarbital;

> Crigler Najjar tip II (sindromul Arias, descris de Arias, 1962) = scãdere marcatã a activitãtii enzimei, rãspuns favorabil la fenobarbital.   

 

EPIDIMIOLOGIE&ETIOLOGIE:

Este o afectiune geneticã cu transmitere autosomal recesivã (unii autori considerã cã Crigler-Najjar tip II are transmitere autosomal dominantã – Harrison, Principles of Internal Medicine, 16th ed.).

Incidentã: Crigler – Najjar tip I: 0,6-1:1.000.000 nas,teri vii. Cosangvinitatea creste riscul acestei afectiuni.

 

FIZIOPATOLOGIE/ANATOMOPATOLOGIE:

> Crigler – Najjar tip I: Nivelul bilirubinei totale este între 20-45 mg/dl (345 mmoli/dl). Nivelele de UDPGT1 nu sunt detectabile, si de aceea nu existã rãspuns la inductia enzimaticã cu fenobarbital. Majoritatea pacientilor (tip IA) prezintã o mutatie la nivelul exonului 2 sau 5 si asociazã dificultãti în conjugarea mai multor substraturi (anumite medicamente si xenobiotice). Un procent mai mic (tipul IB) au mutatii limitate la exonul A1 specific bilirubinei (defectul de conjugare este limitat în mare doar în ceea ce priveste metabolismul bilirubinei). Nou-nãscutii dezvoltã kernicterus la nastere (encefalopatie datoratã acumulãrii de bilirubinã).

> Crigler Najjar tip II: Nivelul bilirubinei este de obicei 6-25 mg/dl (sub 345 mmoli/dl), iar activitatea UDPGT este undeva sub 10% fatã de valoarea normalã (mutatia este la nivelul unei singure perechi de baze). Tratamentul cu fenobarbital poate fi eficient, reducând valoarea bilirubinei cu 25% (acest rãspuns terapeutic poate fi folosit pentru diagnosticul diferential între cele 2 forme). Bila este pigmentatã (spre deosebire de aspectul palid din Crigler-Najjar tip I sau aspectul normal de culoare închisã), ca urmare a predominentei fractiunii monoconjugate a bilirubinei (57%). 

Metabolismul bilirubinei

 

SEMNE SI SIMPTOME:

> Icter (colorarea în galben a tegumentelor si mucoaselor ca urmare a cresterii bilirubinei totale peste 2-2,5 mg/dl)

> Kernicterus (encefalopatie) - tulburãri neurologice

 

EXAMEN OBIECTIV:

Examen clinic general: La inspectie se observã colorarea gãlbuie a mucoaselor si tegumentelor.

 

INVESTIGATII:

> Analize biohimice – hiperbilirubinemie neconjugatã (Crigler – Najjar tip I: >90% bilirubinã neconjugatã, Crigler-Najjar tip II: 57% bilirubinã monconjugatã), acizi biliari serici normali

> Probe hepatice – uzual normale

> Hemogramã, haptoglobina, LDH – pentru a exclude hemoliza (+absenta reticulocitozei)

> Examenul urinii si scaunului – pentru diagnostic diferential cu alte forme de icter

> Diagnosticul diferential se face atât între cele 2 forme ale sindromului prin fractiunea de bilirubinã predominantã si prin prezenta/absenta rãspunsului la fenobarbital, cât si cu alte forme de icter neonatal (ce poate apãrea în prezenta septicemiei, hipoxiei, hipoglicemiei, hipotiroidismului, stenozei pilorice hipertrofice, galactozemiei, fructozemiei congenitale).

 

TRATAMENT

Crigler-Najjar tip I: transfuzii în perioada neonatalã, fototerapie 12 ore/zi (se produce fotoizomerizarea bilirubinei din care rezultã fotoizomeri hidrosolubili care nu mai necesitã conjugare si pot fi eliminati ca atare), administrare de inhibitori de hemoxigenazã (pentru a preveni agravarea hiperbilirubinemiei), fosfat/carbonat de calciu PO pentru a forma complexe cu bilirubina la nivel intestinal, transplant hepatic înainte de instalarea leziunilor neurologice.           

Crigler-Najjar tip II: fenobarbital.

Defectul fiind localizat la nivelul unei singure enzime, actualmente este luatã în considerare terapia genicã pentru aceastã afectiune.

 

PROGNOSTIC:

Pentru tipul I prognosticul este prost, în absenta transplantului hepatic. Pacientii cu Crigler-Najjar tip II au un prognostic relativ bun, supravietuind pânã la maturitate si prezentând rãspuns favorabil la terapia cu fenobarbital.

 

COMPLICATII:

> Kernicterus, leziuni neurologice